疫苗如何走出地獄模式？

2023年約20元/支，2024年9.4元/支，2025年5.5元/支，腰斬再腰斬，三價(jià)流感疫苗采購價(jià)落入死亡螺旋中。不僅流感疫苗，HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗、肺炎疫苗、狂犬疫苗也打起價(jià)格全面戰(zhàn)爭。疫苗內(nèi)卷的底層原因，在于技術(shù)長期停留在me-too/me-worse階段，創(chuàng)新藥經(jīng)歷的同質(zhì)化痛苦，疫苗行業(yè)接著重演一遍(前期分析詳見2022年6月《疫苗行業(yè)進(jìn)入地獄模式》)。

創(chuàng)新藥已經(jīng)Next Level了，疫苗能跟上嗎？

風(fēng)雨如晦中，有一道強(qiáng)光，終于有了一家對標(biāo)創(chuàng)新藥Biotech的創(chuàng)新疫苗Biotech。

全球范圍內(nèi)RSV(呼吸道合胞病毒)+hMPV(偏肺病毒)+PIV3(副流感病毒三型)疾病總負(fù)擔(dān)與流感相似或更高，市場空間巨大且需求未被滿足，2023年12月和2025年7月，阿斯利康和賽諾菲分別以11億美元和16億美元總對價(jià)收購擁有RSV聯(lián)苗早期資產(chǎn)的Biotech。但2025年8月，據(jù)阿斯利康官網(wǎng)顯示，已經(jīng)終止了曾經(jīng)收購的Icosavax RSV-hMPV二聯(lián)苗的臨床項(xiàng)目(其管線中顯示“已移除”)，這不難看出，RSV聯(lián)苗的開發(fā)門檻非常之高，畢竟人類RSV單苗的研發(fā)歷程也有近70年之久。

但可喜的是，國產(chǎn)疫苗終于出現(xiàn)FIC/BIC大潛力品種，三葉草生物沖到最前排，臨床進(jìn)度站在全球RSV聯(lián)苗最前端。繼阿斯利康終止了Icosavax RSV-hMPV二聯(lián)苗的臨床項(xiàng)目后，三葉草生物與賽諾菲(剛收購了有RSV聯(lián)苗早期資產(chǎn)的Vicebio)是全球目前唯二擁有臨床階段的RSV聯(lián)苗資產(chǎn)的藥企，而三葉草生物的RSV聯(lián)苗是目前全球唯一在臨床階段且尚未國際合作的稀缺性生物資產(chǎn)。

三葉草生物探索的價(jià)值，在于跳出了傳統(tǒng)疫苗行業(yè)的內(nèi)卷模式，走向早研創(chuàng)新+BD出海的廣闊空間。改變正在發(fā)生，越來越多的疫苗企業(yè)聚焦技術(shù)迭代及源頭創(chuàng)新，敲響國際化的大門。

01 最強(qiáng)的一道光

疫苗行業(yè)太久沒有好消息了。

從一個(gè)細(xì)節(jié)看內(nèi)卷程度。據(jù)界面新聞，2018年流感疫苗報(bào)廢率約為20%，而到2024年，全國流感疫苗批簽發(fā)總量約8000萬劑，實(shí)際接種量約5000萬劑，初步測算的報(bào)廢率約為40%。這意味著約3000萬劑疫苗因過期或退貨被銷毀，直接轉(zhuǎn)化為企業(yè)沉沒成本。

所以，流感疫苗降到蜜雪冰城價(jià)毫不奇怪。

據(jù)湘財(cái)證券，2025Q2，A股疫苗上市公司營收94.54億元，同比下降34.79%，歸母凈利潤2.22億元，同比下降88.40%，業(yè)績?nèi)栽谥字小?

然而，轉(zhuǎn)機(jī)也在孕育中。兩家龍頭智飛生物、萬泰生物下墜慣性過于強(qiáng)大，其實(shí)，2025H1，50%的A股疫苗企業(yè)實(shí)現(xiàn)營收正增長，42.86%的A股疫苗企業(yè)實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤正增長，有初步企穩(wěn)跡象。原創(chuàng)疫苗也嶄露頭角，歐林生物重組金黃色葡萄球菌疫苗已完成III期臨床所有受試者入組工作，預(yù)計(jì)明年初讀出數(shù)據(jù)，有望成為國際上首個(gè)超級細(xì)菌疫苗；康泰生物布局肺炎克雷伯菌疫苗，填補(bǔ)該領(lǐng)域全球空白；瑞吉生物的全球首款凍干結(jié)核病 mRNA 疫苗臨床試驗(yàn)申請今年8月獲得CDE受理。

在國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗中，三葉草生物的RSV聯(lián)苗是最重磅的，全行業(yè)都在期待這一只穿云箭提振士氣。

RSV是一個(gè)兼具“全球高發(fā)+中國巨量易感人群+技術(shù)尚未成熟”三重屬性的機(jī)會(huì)型賽道。賽諾菲的RSV單抗Nirsevimab在第一個(gè)完整銷售年度(2024年)實(shí)現(xiàn)了16.86億歐元的強(qiáng)勁銷售，驗(yàn)證RSV賽道的鉆石級價(jià)值，但其單抗高昂的價(jià)格(中國兩種劑型分別定價(jià)2560元/針、4360元/針)和1歲以內(nèi)新生兒適應(yīng)癥略微制約其全球可及性。不過賽諾菲對其RSV賽道的資產(chǎn)布局非常具有戰(zhàn)略性。觀察賽諾菲官網(wǎng)的疫苗管線，不難發(fā)現(xiàn)他們也在利用自身的mRNA平臺(tái)積極部署RSV聯(lián)苗，但觀察臨床時(shí)間線(2024年Q3開展其RSV聯(lián)苗臨床I期但截至目前未有數(shù)據(jù)披露)，猜測基于mRNA平臺(tái)的RSV聯(lián)苗臨床進(jìn)展不盡如人意(類似于Moderna的失敗)，所以，賽諾菲今年7月才迅速斥資16億美元收購Vicebio，獲得其重組蛋白路線且還在臨床早期的RSV聯(lián)苗資產(chǎn)以充實(shí)自身RSV疫苗資產(chǎn)組合。重組蛋白路線的RSV疫苗是已經(jīng)被輝瑞和GSK驗(yàn)證過的成功，賽諾菲基于RSV賽道的完整布局(單抗+RSV聯(lián)苗)迅速出手，重金企拔頭籌。

要相信疫苗之王的眼光。

RSV疫苗領(lǐng)域仍存在巨大的未滿足需求。3款市售RSV疫苗(GSK Arexvy、輝瑞Abrysvo、Moderna mRESVIA)在目標(biāo)老年人市場，目前都只獲批首針接種，而且在美國相關(guān)目標(biāo)老年人群體的RSV疫苗首針接種滲透率已接近峰值，以至于后繼乏力，RSV疫苗全球銷售額從2023年24億美元萎縮至2024年15億美元。

希望之星mRNA疫苗的受挫尤其令人惋惜。Moderna利用mRNA 技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的RSV疫苗mRESVIA僅用時(shí)4年即獲批上市，但除了快之外一無是處，其保護(hù)效力弱于GSK、輝瑞的競品，且其保護(hù)效力的持久性只有8個(gè)月，甚至不能覆蓋一個(gè)完整的保護(hù)季。

綜上，中短期來看，呼吸道聯(lián)苗(RSV + hMPV ± PIV3)是當(dāng)下RSV賽道的最優(yōu)解，類似于更高價(jià)次的HPV疫苗或者PCV疫苗最能贏得市場芳心；中長期來看，能夠?qū)崿F(xiàn)有效的重復(fù)接種，且具備優(yōu)異的安全性耐受性的疫苗(可拓展孕婦、兒童等接種人群的適應(yīng)癥)，也會(huì)最大程度兌現(xiàn)RSV賽道的商業(yè)化潛力。

那么RSV聯(lián)合疫苗為啥聯(lián)這兩個(gè)病毒？RSV不能跟大家熟知的呼吸道病毒流感病毒或者新冠病毒做聯(lián)合，因?yàn)榱鞲胁《竞托鹿诓《痉浅２环€(wěn)定，通常每年都會(huì)有變異。而RSV、hMPV、PIV3都屬于單核病毒目，該類病毒感染是導(dǎo)致嚴(yán)重下呼吸道感染的主要原因，且這三者都具有相似的三聚體融合(F)抗原, 需要穩(wěn)定的融合前結(jié)構(gòu)(PreF)，且都在冬季共同流行。

RSV聯(lián)苗極高的稀缺性價(jià)值不必贅述。過往三年里，全球超10億美金的三筆交易里，兩筆都重金砸向RSV聯(lián)苗，可以說biotech一讀出早期臨床數(shù)據(jù)就被MNC盯上。

目前的競爭格局非常清晰：三葉草生物與賽諾菲是全球目前唯二擁有臨床階段RSV聯(lián)苗資產(chǎn)的藥企。

但，三葉草生物的RSV聯(lián)苗是目前全球唯一處于臨床階段且尚未BD的獨(dú)苗，將在今年年底前讀出臨床I期數(shù)據(jù)，別忘了，他們不僅有RSV-hMPV二聯(lián)苗, 還有RSV-hMPV-PIV3 三聯(lián)苗，BD張力拉滿。

02 全面擁抱FIC/BIC

不僅是獨(dú)苗，而且具備FIC/BIC(全球首創(chuàng)/同類最佳)潛力。

我們知道衡量一家Biotech原創(chuàng)能力的金標(biāo)準(zhǔn)，在于有沒有自己的核心技術(shù)平臺(tái)。三葉草生物的Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)是目前全球唯一一個(gè)利用人源三聚體化標(biāo)簽生產(chǎn)重組共價(jià)三聚體化融合蛋白(三聚體標(biāo)簽蛋白)的三聚體化技術(shù)平臺(tái)。

相比賽諾菲/ViceBio競品，依托Trimer-Tag蛋白質(zhì)三聚體化技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的RSV聯(lián)苗更具差異化優(yōu)勢。

首先，Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)得到成藥驗(yàn)證，三葉草生物曾經(jīng)在全球9個(gè)國家和6大洲已實(shí)現(xiàn)累計(jì)接種40000+劑次，在廣泛人群類別 (老年人，成年人，青少年，并發(fā)疾病人群)，以及不同民族、種族中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，還成功以2000升規(guī)模生產(chǎn)了多批三聚體標(biāo)簽標(biāo)記的新冠疫苗，借助已經(jīng)驗(yàn)證的三聚體CMC平臺(tái)和有GMP認(rèn)證的自有工廠，三葉草生物的RSV聯(lián)苗資產(chǎn)還顯現(xiàn)出極具吸引力的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)能力；而賽諾菲/ViceBio聯(lián)苗基于的“分子鉗”是還未有成藥驗(yàn)證的全新技術(shù)平臺(tái)，安全性數(shù)據(jù)僅來自臨床I期<100名受試者(僅有I期臨床“良好安全性”的表述)。

再者，基于Trimer-Tag技術(shù)平臺(tái)的重組蛋白疫苗已在新冠疫苗時(shí)代被充分驗(yàn)證，確認(rèn)在人體內(nèi)不會(huì)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，并具有共價(jià)三聚作用 (同高效中和單克隆抗體具有強(qiáng)結(jié)合親和力)，而賽諾菲/ViceBio的RSV聯(lián)苗有潛在的人體內(nèi)脫靶免疫原性風(fēng)險(xiǎn) (非人源標(biāo)簽)，也不是共價(jià)三聚體。

最后，就平臺(tái)本身來說，與mRNA平臺(tái) (聯(lián)合接種受安全性限制) 和VLPs平臺(tái) (CMC工藝復(fù)雜) 相比，Trimer-Tag蛋白質(zhì)三聚體化亞單位標(biāo)簽技術(shù)更具聯(lián)苗的開發(fā)優(yōu)勢。

因而，Trimer-Tag是一個(gè)安全、有效，已經(jīng)獲得全面驗(yàn)證的疫苗開發(fā)平臺(tái)。這為三葉草生物強(qiáng)勁的疫苗管線奠定了實(shí)打?qū)嵉幕A(chǔ)。

核心技術(shù)平臺(tái)的金標(biāo)已有，那么當(dāng)下的臨床進(jìn)展如何？

據(jù)公開新聞，去年10月，三葉草生物公布在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中評估其未使用佐劑的RSV單一成分疫苗SCB-1019與GSK使用AS01E佐劑的RSV疫苗AREXVY進(jìn)行頭對頭比較后，在老年人受試者中獲得了積極的免疫原性和安全性數(shù)據(jù)，至此成為全球首家公布其RSV候選疫苗與已獲批的商業(yè)化國際龍頭RSV疫苗產(chǎn)品頭對頭臨床試驗(yàn)結(jié)果的廠家。2025年3月，公司公布在美國啟動(dòng)其RSV候選疫苗SCB-1019重復(fù)接種的I期臨床試驗(yàn)。

三葉草生物利用研發(fā)SCB-1019的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步開發(fā)其呼吸道聯(lián)合疫苗(RSV + hMPV ± PIV3)。RSV二聯(lián)苗SCB-1022 (RSV+hMPV) 2025年6月啟動(dòng)I期臨床，稍晚于賽諾菲/ViceBio競品(2024Q4)，RSV三聯(lián)苗SCB-1033 (RSV+hMPV+PIV3) 2025年6月啟動(dòng)I期臨床，稍早于賽諾菲/ViceBio競品(2025Q3)。

需要注意的是，三葉草生物三款RSV疫苗(單苗+聯(lián)苗)均未使用佐劑，顯示出其對自身技術(shù)平臺(tái)和抗原設(shè)計(jì)絕對強(qiáng)有力的信心，也正因如此，其RSV疫苗資產(chǎn)組合也有望具備同類最優(yōu)的安全性和耐受性。

2025年底是一個(gè)值得屏息等待的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，三葉草生物RSV聯(lián)苗初步I期臨床數(shù)據(jù)即將讀出。若其安全性與免疫原性得到確認(rèn)，根據(jù)管線情況和潛在國際合作需要，預(yù)計(jì)三葉草生物會(huì)在2026年上半年擇機(jī)推進(jìn)一個(gè)小II期臨床試驗(yàn)。待到那時(shí)，其RSV聯(lián)苗的價(jià)值必將再次水漲船高。

疫苗研發(fā)周期為8-20年，為保證安全性，僅觀察毒副作用有時(shí)都要幾年時(shí)間，所以新興疫苗企業(yè)很難穿越漫長的死亡谷，即使熬出頭，也變成與傳統(tǒng)疫苗企業(yè)一樣的老登，核心產(chǎn)品剛上市即面臨紅海競爭。

如今三葉草生物探索的源頭創(chuàng)新模式，可以把兌現(xiàn)周期縮短到1-3年，立足于獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)，開發(fā)FIC/BIC管線，讀出早期臨床數(shù)據(jù)后即BD。

這種模式最重要的改變是縮短甚至消滅國產(chǎn)疫苗與海外競品的技術(shù)代差。長期以來，國產(chǎn)疫苗缺乏實(shí)質(zhì)創(chuàng)新產(chǎn)品，上市普遍晚于歐美5到10年，甚至更久。HPV疫苗晚了13年，帶狀皰疹減毒活疫苗晚了17年。但當(dāng)創(chuàng)新疫苗Biotech把BD路徑走通以后，將完全拋棄me-too/me-worse管線，全面擁抱FIC/BIC管線。

參照創(chuàng)新藥的經(jīng)歷，Biotech崛起，也將帶動(dòng)傳統(tǒng)疫苗企業(yè)的創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。

所以，三葉草生物的創(chuàng)新探索是如此重要，當(dāng)下的RSV聯(lián)苗是如此重磅，一旦成功，將不僅是某個(gè)公司或管線的成功，更是一種模式、一條路徑的成功。

讓我們一起期待這只穿云箭。

文章來源：阿基米德Biotech